Синдром криглера

Введение

Синдром Криглера-Найяра – один из пяти известных на сегодняшний день наследственных синдромов, проявляющихся теми или иными дефектами в метаболизме билирубина. Более подробно о билирубине см. «Биохимический анализ крови» и «Синдром Жильбера». В отличие от упомянутого синдрома Жильбера, синдром Криглера-Найяра относится к редким заболеваниям и регистрируется с частотой в один случай примерно на миллион человек, преимущественно (но не обязательно) у лиц азиатского происхождения. Кроме того, семейная гипербилирубинемия Криглера-Найяра характеризуется более злокачественным течением и с одинаковой вероятностью может проявиться у новорожденных как мужского, так и женского биологических полов.

Данная генетическая аномалия впервые описана американскими педиатрами Дж.Ф.Криглером и В.А.Найяром в 1952 году. Кроме того, заслуживает упоминания т.н. «крыса Ганна» – порода лабораторных крыс с мутацией, соответствующей генному дефекту при синдроме Криглера-Найяра у человека. Эта порода была выведена канадским генетиком Чарльзом Кеннетом Ганном еще в 1934 году (т.е. почти за двадцать лет до описания и определения синдрома как отдельной нозологической единицы) и сыграла важную роль в разработке и апробации терапевтических схем.

Патогенетическую основу синдрома Криглера-Найяра составляет дефект гена UGT1A1 (известно более 10 вариантов наследуемой мутации), отвечающего за кодирование одного из печеночных ферментов, а именно УДФГТ, – полное название: уридин-5’-дифосфат глюкуронилтрансфераза. УДФГТ является катализатором биохимического процесса связывания (конъюгации) свободного билирубина органическими кислотами, прежде всего глюкуроновой кислотой, в функциональных клетках печени – гепатоцитах. В отсутствие или при выраженном дефиците УДФГТ токсичная непрямая (свободная, неконъюгированная) фракция билирубина, которая в норме должна перерабатываться в менее токсичный «прямой» билирубин и выводиться из организма с желчью, накапливается в тканях, оказывая разрушительное действие на клетки. В особенности опасен нейротоксический эффект, вызывающий тяжелые дисфункции нервной системы.

Как и при синдроме Жильбера, генетический дефект может наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу, хотя некоторые источники настаивают на том, что тип наследования всегда аутосомно-рецессивный. Так или иначе, на сегодняшний день известно два варианта синдрома Криглера-Найяра, описанных в следующем разделе.

Синдром Криглера-Найяра встречается в двух существенно разных вариантах. Первый тип характеризуется гораздо более тяжелой клиникой и терапевтической резистентностью к фенобарбиталу, поскольку УДФ-глюкуронилтрансфераза отсутствует полностью. Свободный билирубин ничем не связывается (это же касается и других биохимических каскадов детоксикации в печени, напр., процессов выведения стероидных гормонов и биоактивных медикаментозных соединений), желчь при этом является бесцветной и функционально неполноценной. С момента рождения наблюдается ядерная желтуха; отложения билирубина в клетках центральной нервной системы вызывают тяжелые полисимптомные энцефало- и нейропатии. Такие больные нуждаются в систематической пожизненной терапии, при отсутствии которой погибают на первом году жизни.

Второй тип синдрома Криглера-Найяра менее злокачественен и не столь терапевтически резистентен; активность фермента УДФГТ составляет 10±5% от нормы. Гипербилирубинемия (т.е. повышенное содержание свободного билирубина в крови, – осевой симптом любого из пяти известных синдромов этой группы) в отдельных случаях может быть малосимптомной, однако более типичными, по-видимому, следует считать перманентную тенденцию к желтушности, кожный зуд и высокую вероятность обострений со стороны центральной нервной и пищеварительной систем.

Желтуха и, вообще, гипербилирубинемия наблюдаются при многих опасных состояниях и заболеваниях, в том числе в неонатальном периоде. Поэтому синдром Криглера-Найяра предполагают лишь при достоверном исключении всех прочих клинических гипотез. Помимо тщательного изучения анамнеза и консультации с медицинским генетиком, неврологом, гастроэнтерологом, – назначают комплексное лабораторное исследование, проводят фенобарбиталовую пробу, методами визуализирующей диагностики оценивают состояние печени и других внутренних органов. Исчерпывающей информативностью обладает ДНК-диагностика.

Терапевтическая стратегия зависит от результатов комплексного обследования (выраженность клинических проявлений) и установленного типа синдрома. Применяют т.н. печеночные индукторы ферментов (фенобарбитал), плазмаферез, фототерапию, обменную гемотрансфузию и другие известные на сегодняшний день способы выведения избыточного билирубина. В тех случаях, когда это в принципе возможно, решается вопрос о трансплантации печени. Кроме того, интенсивное развитие генной терапии позволяет надеяться на появление в ближайшем будущем этиотропных методов лечения синдрома Криглера-Найяра и аналогичных наследственных гепатозов.

Тяжелая непрямая гипербилирубинемия развивается у новорожденных в гомозиготном состоянии в течение первых 3 дней жизни; без лечения концентрация билирубина в крови в течение первого месяца достигает 25-35 мг%. Билирубиновая энцефалопатия, непременное осложнение этого заболевания, чаще всего развивается в ранний период новорожденности; в редких случаях при условии адекватного лечения дети доживают до 5-10 лет без клинических последствий. Стул бледно-желтого цвета. Синдром Криглера-Найяра следует заподозрить у новорожденного с сохранением билирубина на уровне более 20 мг% по прошествии первой недели жизни и с отсутствием гемолиза.

Диагноз синдрома Криглера-Найяра основывается на крайне высоких показателях билирубина при отсутствии гемолиза сразу же после рождения. Концентрация билирубина в желчи составляет менее 10 мг%, тогда как в норме этот показатель достигает 50-100 мг%; при этом глюкурониды билирубина отсутствуют. Окончательный диагноз устанавливают, определяя активность глюкуронилтрансферазы в образце печени, полученном при пункционной биопсии. Открытой биопсии следует избегать, поскольку оперативное вмешательство и анестезия могут спровоцировать билирубиновую энцефалопатию. Исследуют также ДНК. Гетерозиготное носительство мутантного гена у родителей четко свидетельствует в пользу диагноза у ребенка. Синдром Криглера-Найяра II типа отличается от I типа заметно сниженным уровнем билирубина в крови по прошествии 1 нед. лечения фенобарбиталом.

Сывороточную концентрацию билирубина следует поддерживать на уровне менее 20 мг% по крайней мере в течение первых 2-4 нед. жизни; у детей с малой массой тела этот показатель должен быть еще ниже. Для достижения этой цели нередко требуется повторное обменное переливание крови и светолечение. Фенобарбитал назначают с пробной целью, чтобы дифференцировать I и II типы синдрома Криглера-Найяра. Риск билирубиновой энцефалопатии сохраняется и у взрослых, хотя уровень билирубина, при котором развивается это тяжелое осложнение по прошествии периода новорожденности, существенно выше и составляет более 35 мг%. Светолечение обычно продолжают несколько первых лет жизни. У детей старшего возраста светолечение обычно проводят во время сна, чтобы не нарушать повседневную деятельность.

Синдром криглера

Однако, несмотря на постепенное увеличение интенсивности светолечения, ее эффективность по мере взросления ребенка снижается. Чтобы препятствовать кишечно-печеночному кругообороту билирубина, пациентам назначают дополнительные препараты (фосфат кальция, холестирамин или агар), которые связывают продукты деградации билирубина во время светового лечения. Своевременное лечение инфекционных заболеваний, эпизодов лихорадки и прочих патологических состояний позволяет предупредить билирубиновую энцефалопатию, вероятность которой резко повышается при уровне билирубина 45-55 мг%.

Несмотря на активное лечение, позволяющее поддерживать нормальный неврологический статус пациентов в детском возрасте, у всех взрослых больных с синдром Криглера-Найяра I типа развивается тяжелая билирубиновая энцефалопатия. Радикальное лечение требует ортотопической трансплантации печени; ее хороший результат описан у небольшого числа больных. Изолированная трансплантация гепатоцитов описана лишь у одного пациента. К другим методам лечения относят плазмаферез и ограничение выработки билирубина. Последнее сводится к назначению металлопорфиринов, которые блокируют образование билирубина, ингибируя гемоксигеназу. К перспективным методам лечения относят заместительную ферментную терапию с помощью генной инженерии, а также генную терапию.

Синдром Криглера-Найяра (недостаточность глюкуронилтрансферазы II типа). Это заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и неполной пенетрантностью может иметь клинические проявления, аналогичные синдрому I типа, либо протекать менее тяжело, зачастую без клинических проявлений в периоде новорожденности. Синдром Криглера-Найяра II типа вызван гомозиготной миссенс-мутацией в гене изоформы I глюкуронилтрансферазы, что приводит к частичной утрате активности этого фермента.

При развитии заболевания в период новорожденности непрямая гипербилирубинемия обычно появляется в первые 3 сут жизни; уровень билирубина может быть сравним с показателями физиологической желтухи новорожденных либо достигать более высоких значений. Повышенная концентрация в диапазоне 1,5-22 мг% сохраняется и по прошествии 3 нед. жизни; значения билирубина на нижней границе диапазона заставляют задуматься, действительно ли у пациента имеет место хроническая гипербилирубинемия. Билирубиновая энцефалопатия встречается редко. Цвет стула нормальный, а у новорожденных клинические симптомы заболевания часто отсутствуют, как и признаки гемолиза.

При синдроме II типа концентрация билирубина в желчи почти не отличается от нормы. У новорожденных и детей старшего возраста с желтухой после назначения фенобарбитала внутрь в дозе 5 мг/кг/сут концентрация билирубина снижается до 2-3 мг% в течение 7-10 дней. При синдроме I типа назначение фенобарбитала не сопровождается подобными изменениями.

Долговременное снижение уровня билирубина в крови достигается непрерывным назначением фенобарбитала в дозе 5 мг/кг/сут. Косметическую и психосоциальную пользу лечения следует сопоставлять с риском длительной терапии фенобарбиталом, поскольку небольшой риск билирубиновой энцефалопатии долго сохраняется и при отсутствии гемолитического синдрома.

Довольно редко можно услышать о таком заболевании, как синдром Криглера-Найяра. Но, к сожалению, этот диагноз могут поставить одному ребенку на миллион. Может показаться, что это крайне редко встречающееся заболевание, но сегодня, в век генетики, мутации выявляются очень часто. Давайте рассмотрим, что это за заболевание и каково лечение в этом случае.

История открытия

Нужно сказать, что открыли этот синдром довольно недавно, в 1952 году прошлого столетия. Два педиатра, Криглер и Найяр, наблюдая за новорожденными детьми, впервые описали необычные симптомы желтухи. Дальнейшие исследования привели к выявлению патологии в работе печени. У деток был сильно повышен непрямой билирубин, который впоследствии оказывал токсическое воздействие на организм в целом. По данным лабораторных исследований, билирубин был повышен до 765 мкмоль/л, при этом он оставался в этих пределах в течение всей жизни ребенка.

Синдром криглера

Описание болезни

Синдром Криглера-Найяра является генетическим заболеванием. Клиника болезни выражается в яркой желтухе и тяжелых неврологических нарушениях. Желтуха обнаруживается в первые часы после появления на свет и сохраняется на протяжении всей жизни. Поражения встречаются в одинаковой мере как у мальчиков, так и у девочек. Так как желтушность — это проявление проблем с печенью, то у некоторых пациентов этот орган увеличен в размерах.

Синдром криглера

Симптомы 1 типа

К сожалению, синдром Криглера-Найяра 1 типа характеризуется прогрессирующим течением. Первые симптомы появляются в первые часы жизни. У малыша становится более выраженная желтушность белков глаз и кожных покровов, чем и отличается от обычной послеродовой желтухи. Она не проходит через несколько дней, а к симптомам добавляются судороги, непроизвольные движения тела и глаз. Через время можно заметить замедление умственного развития, связанное с билирубиновой энцефалопатией.

Синдром криглера

Симптомы 2 типа

Первые признаки болезни появляются значительно позже, чем при 1 типе. Болезнь может проявить себя в первые годы жизни. У некоторых детей желтуха не проявляется вплоть до подросткового возраста, и неврологические отклонения бывают редко. Симптомы сходны с 1 типом, но не настолько тяжелые. Билирубиновая энцефалопатия может возникнуть после перенесенной инфекции или сильного стресса.

Синдром криглера

Билирубиновая энцефалопатия

Чем же страшен синдром Криглера-Найяра? Симптомы болезни проявляются в отравлении мозга четырьмя фазами. В первой фазе малыш ведет себя апатично и очень вяло. Это проявляется в плохом сосании, расслабленном состоянии, резкой реакции на посторонние звуки. Крик малыша при этом монотонный, он часто срыгивает и может даже открыться рвота, взгляд его блуждающий, как будто он что-то потерял. Дыхание может быть замедленным.

Вторая фаза может длиться от нескольких дней до нескольких месяцев. Ребенок становится напряженным, мышцы тела принимают неестественное положение, ручки постоянно сжаты в кулак, спина выгибается дугой. Крик из монотонного переходит в очень резкий, пропадает сосательный рефлекс и реакция на звуки. Появляются судороги, храп, потеря сознания.

Третья фаза проявляется периодом ложного улучшения состояния. Все предыдущие симптомы на время исчезают.

Четвертая фаза может появиться на 5 месяце жизни и проявляться явными симптомами физической и умственной отсталости. Малыш не держит голову, не следит за движущимися предметами, не реагирует на голос близких людей. У него развиваются судороги, парезы, параличи. К сожалению, отравление мозга при 1 типе происходит очень быстро, и ребенок умирает в младенческом возрасте.

Причины заболевания

Основная причина болезни кроется в генах. В них нарушается процесс образования определенного фермента, который отвечает за выработку билирубина. По большей части этим заболеванием страдает азиатское население планеты. Мутирующий ген передается по аутосомно-рецессивному типу. В этом случае оба родителя малыша могут быть носителями мутации, но сами быть здоровыми. Также может быть носителем один из родителей, тогда вероятность проявления болезни будет 50 на 50%.

Синдром криглера

Лечение

Для детей, которым поставлен диагноз синдром Криглера-Найяра, лечение направлено на удаление из организма свободного билирубина. Также важно предотвратить развитие токсического повреждения головного мозга.

Для его лечения используются лекарства, повышающие активность уридиндифосфат-глюкуронидазы, фермента, приводящего к необратимым процессам в печени. Для этого применяется «Фенобарбитал» в дозировке до 5 мг на килограмм веса в сутки. Нужно заметить, что он положительно влияет исключительно на синдром Криглера-Найяра 2 типа. При 1 типе организм на «Фенобарбитал» практически не реагирует.

Синдром криглера

Диагностика

На сегодняшний день медицина способна установить причины таких заболеваний, как синдром Криглера-Найяра. Симптомы и методы лечения описаны достаточно давно, а сейчас при помощи ДНК-тестов можно предопределить генетическую предрасположенность к заболеваниям еще внутриутробно. После рождения малыша ДНК-диагностика дает точный ответ о том, есть ли мутация в определенных генах.

Синдром криглера

При подозрении на синдром Криглера-Найяра у родителей собирается анамнез и проводятся ДНК-тесты для подтверждения диагноза.

Профилактика заболевания

Профилактические меры при синдроме Криглера-Найяра состоят в предотвращении появления осложнений.

При синдроме I типа очень важно предотвратить развитие билирубиновой энцефалопатии, потому что именно она приводит к преждевременной гибели больного.

При синдроме II типа профилактика сводится к информированию больного об обстоятельствах, которые могут спровоцировать обострение заболевания. Это осложняющие инфекции, перенапряжение, беременность, принятие спиртного и лекарственных препаратов без контроля лечащего врача. Все это может вызвать повышение билирубина в крови и привести к сильной интоксикации. В этой статье невозможно описать все случаи, ведь синдром Криглера-Найяра (лечение, причины, симптомы которого рассмотрены нами) может проявляться у детей индивидуально.

Синдром криглераСреди заболеваний, которые передаются от родителей, синдром Криглера-Найяра относится к тяжёлому состоянию.

Благоприятный исход возможен в случае перинатальной диагностики, что способствует своевременному назначению оптимального лечения.

  1. Что это за болезнь?
  2. Симптомы
  3. Причины
  4. Клинические рекомендации по лечению
  5. Прогноз жизни
  6. Заключение

Что это за болезнь?

Синдром Криглера-Найяра относится к хроническим заболеваниям печени злокачественного характера. Особенность в том, что оно генетическое, передаётся по наследству.

Описание болезни дали в середине XX века педиатры Криглер и Найяр. Во многих случаях заболевание диагностируют у жителей Азии (75-80%). Заболевание в одинаковой степени диагностируют у младенцев, вне зависимости от их пола. Вызывается нарушением процесса естественной конъюгации билирубина (обезвреживание и выведение его из печени).

Симптомы

Симптоматика, по которой диагностируют синдром Криглера-Найяра, характерна для заболеваний печени, так как имеет выраженные проявления желтухи. В процессе развития заболевания добавляются неврологические нарушения. Если лечение своевременно не назначается, они приводят к смерти в раннем возрасте. Болезнь Криглера-Найяра диагностируется после проведения специальных биохимических проб.

Синдром криглераДля уточнения диагноза проводят:

  • анализ мочи;
  • желчи;
  • прибегают к молекулярно-генетическим способам.

Исследования болезни ведутся с 1952 года. Всего определены две формы заболевания, отличающиеся друг от друга как течением симптомов, так и возможным исходом.

  1. Первый тип. Проявляется уже в первые часы жизни человека. Гипербилирубинемия с яркими проявлениями желтухи определяется визуально. По мере прогрессирования интоксикации билирубином течение болезни усугубляется поражением базальных подкорковых ядер. В первый год жизни пациента возможен летальный исход. Интеллектуальное развитие ребёнка отстаёт от возрастных норм.
  2. Второй тип. В этом случае генетической мутации патология отличается от первого типа возможностью благоприятного исхода на фоне менее выраженных клинических симптомов. Проявляется заболевание лёгкой желтухой. Если лечение отсутствует, к юношескому возрасту возникают неврологические нарушения.

Причины

Синдром первого типа вызывается чётко локализованной мутацией гена UGT1A1, переданной по наследству. Патология приводит к полному разрушению фермента уридиндифосфатглюкуронидаза. В результате билирубин, обладающий высокой токсичностью, накапливается, из организма не выводится.

Причина возникновения синдрома второго типа – те же мутации гена. Дефектная форма фермента уридиндифосфатглюкуронидаза функционирует на 20-25%. Это приводит к не таким тяжёлым клиническим проявлениям, чем при болезни первого типа.

Синдром криглераНарушение конъюгации билирубина при синдроме Криглера-Найяра

Клинические рекомендации по лечению

Два типа течения болезни определяют 2 подхода к лечению синдрома Криглера-Найяра, которые могут быть резюмированы в клинических рекомендациях. В случае с первым типом заболевания:

  1. Вводят внутривенно плазму крови от донора. Результат процедуры: разрушается неконъюгированный билирубин, выводится из организма. Сколько раз необходимо сделать процедуру и какое количество плазмы необходимо, врач подбирает индивидуально в каждом случае.
  2. Применение физиолечения. С помощью фототерапии несвязанный билирубин разрушается. Данный вид лечения усиливает эффективность действия донорской плазмы.
  3. Кардинальный метод, значительно продляющий жизнь пациентам – трансплантация печени. Подходящий донор – родственник, либо человек, генетически сходный с пациентом.

Терапия при втором типе предполагает следующие элементы:

  1. Назначение лекарственного препарата Фенобарбитал орально, либо вводится внутривенно.
  2. Плазмаферез — очищение крови. Проводится вне тела. Кровь очищают, и часть возвращают обратно в кровоток. Процедура нужна при ухудшении состояния.
  3. Активированный уголь. Поглощает и выводит неконъюгированный билирубин из организма.

Синдром криглераАктивированный уголь выводит неконъюгированный билирубин из организма

Прогноз жизни

Если у человека диагностируют синдром Криглера-Найяра первого типа, то прогноз врачи дают неблагоприятный. Для пациента летальный исход возможен в течение года после рождения.

Прогнозы по течению заболевания второго типа зависит от индивидуальных факторов: насколько своевременно диагностировано заболевание, как выражены симптомы, соблюдает ли пациент врачебные рекомендации, имеются или нет сопутствующие заболевания.

Заключение

Синдром Криглера-Найяра – редкое генетическое заболевание, вызванное мутацией гена UGT1A1.

Провести этиотропное лечение (подход к заболеванию, когда снижается или устраняется патологическая причина, формирующая недуг) невозможно. Специфическое лечение заболевания врачи в настоящее время также не предлагают.

Терапевтические мероприятия для первого и второго типа заболеваний, примерно одинаковые.

Радикальный метод помощи пациенту – аллотрансплантация печени, в которой и происходит образование фермента уридиндифосфатглюкуронидазы.

Тяжелая непрямая гипербилирубинемия развивается у новорожденных в гомозиготном состоянии в течение первых 3 дней жизни; без лечения концентрация билирубина в крови в течение первого месяца достигает 25-35 мг%. Билирубиновая энцефалопатия, непременное осложнение этого заболевания, чаще всего развивается в ранний период новорожденности; в редких случаях при условии адекватного лечения дети доживают до 5-10 лет без клинических последствий. Стул бледно-желтого цвета. Синдром Криглера-Найяра следует заподозрить у новорожденного с сохранением билирубина на уровне более 20 мг% по прошествии первой недели жизни и с отсутствием гемолиза.

Диагноз синдрома Криглера-Найяра основывается на крайне высоких показателях билирубина при отсутствии гемолиза сразу же после рождения. Концентрация билирубина в желчи составляет менее 10 мг%, тогда как в норме этот показатель достигает 50-100 мг%; при этом глюкурониды билирубина отсутствуют. Окончательный диагноз устанавливают, определяя активность глюкуронилтрансферазы в образце печени, полученном при пункционной биопсии. Открытой биопсии следует избегать, поскольку оперативное вмешательство и анестезия могут спровоцировать билирубиновую энцефалопатию. Исследуют также ДНК. Гетерозиготное носительство мутантного гена у родителей четко свидетельствует в пользу диагноза у ребенка. Синдром Криглера-Найяра II типа отличается от I типа заметно сниженным уровнем билирубина в крови по прошествии 1 нед. лечения фенобарбиталом.

Сывороточную концентрацию билирубина следует поддерживать на уровне менее 20 мг% по крайней мере в течение первых 2-4 нед. жизни; у детей с малой массой тела этот показатель должен быть еще ниже. Для достижения этой цели нередко требуется повторное обменное переливание крови и светолечение. Фенобарбитал назначают с пробной целью, чтобы дифференцировать I и II типы синдрома Криглера-Найяра. Риск билирубиновой энцефалопатии сохраняется и у взрослых, хотя уровень билирубина, при котором развивается это тяжелое осложнение по прошествии периода новорожденности, существенно выше и составляет более 35 мг%. Светолечение обычно продолжают несколько первых лет жизни. У детей старшего возраста светолечение обычно проводят во время сна, чтобы не нарушать повседневную деятельность.

Синдром криглера

Однако, несмотря на постепенное увеличение интенсивности светолечения, ее эффективность по мере взросления ребенка снижается. Чтобы препятствовать кишечно-печеночному кругообороту билирубина, пациентам назначают дополнительные препараты (фосфат кальция, холестирамин или агар), которые связывают продукты деградации билирубина во время светового лечения. Своевременное лечение инфекционных заболеваний, эпизодов лихорадки и прочих патологических состояний позволяет предупредить билирубиновую энцефалопатию, вероятность которой резко повышается при уровне билирубина 45-55 мг%.

Несмотря на активное лечение, позволяющее поддерживать нормальный неврологический статус пациентов в детском возрасте, у всех взрослых больных с синдром Криглера-Найяра I типа развивается тяжелая билирубиновая энцефалопатия. Радикальное лечение требует ортотопической трансплантации печени; ее хороший результат описан у небольшого числа больных. Изолированная трансплантация гепатоцитов описана лишь у одного пациента. К другим методам лечения относят плазмаферез и ограничение выработки билирубина. Последнее сводится к назначению металлопорфиринов, которые блокируют образование билирубина, ингибируя гемоксигеназу. К перспективным методам лечения относят заместительную ферментную терапию с помощью генной инженерии, а также генную терапию.

Синдром Криглера-Найяра (недостаточность глюкуронилтрансферазы II типа). Это заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и неполной пенетрантностью может иметь клинические проявления, аналогичные синдрому I типа, либо протекать менее тяжело, зачастую без клинических проявлений в периоде новорожденности. Синдром Криглера-Найяра II типа вызван гомозиготной миссенс-мутацией в гене изоформы I глюкуронилтрансферазы, что приводит к частичной утрате активности этого фермента.

При развитии заболевания в период новорожденности непрямая гипербилирубинемия обычно появляется в первые 3 сут жизни; уровень билирубина может быть сравним с показателями физиологической желтухи новорожденных либо достигать более высоких значений. Повышенная концентрация в диапазоне 1,5-22 мг% сохраняется и по прошествии 3 нед. жизни; значения билирубина на нижней границе диапазона заставляют задуматься, действительно ли у пациента имеет место хроническая гипербилирубинемия. Билирубиновая энцефалопатия встречается редко. Цвет стула нормальный, а у новорожденных клинические симптомы заболевания часто отсутствуют, как и признаки гемолиза.

При синдроме II типа концентрация билирубина в желчи почти не отличается от нормы. У новорожденных и детей старшего возраста с желтухой после назначения фенобарбитала внутрь в дозе 5 мг/кг/сут концентрация билирубина снижается до 2-3 мг% в течение 7-10 дней. При синдроме I типа назначение фенобарбитала не сопровождается подобными изменениями.

Долговременное снижение уровня билирубина в крови достигается непрерывным назначением фенобарбитала в дозе 5 мг/кг/сут. Косметическую и психосоциальную пользу лечения следует сопоставлять с риском длительной терапии фенобарбиталом, поскольку небольшой риск билирубиновой энцефалопатии долго сохраняется и при отсутствии гемолитического синдрома.

Синдром Криглера – Наджара
Другие имена ЦНС
Билирубин
Специальность Педиатрия , гепатология

Синдром Криглера-Наджар это редкое наследственное заболевание влияет на метаболизм в билирубина , химическое вещество , образованное из распада гема в красных клетках крови. Расстройство приводит к форме негемолитической желтухи , которая приводит к высокому уровню неконъюгированного билирубина и часто приводит к повреждению головного мозга у младенцев . Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу.

Этот синдром делится на типы I и II, последний иногда называют синдромом Ариаса. Эти два типа, наряду с синдромом Жильбера , синдром Дубина-Джонсона и синдром Ротора , составляют пять известных наследственных дефектов метаболизма билирубина. В отличие от синдрома Гилберта известно лишь несколько причин синдрома Криглера-Наджара.

Содержание

  • 1 Причина
  • 2 Диагностика
    • 2.1 Тип I
    • 2.2 Тип II
    • 2.3 Дифференциальный диагноз
  • 3 Лечение
  • 4 Исследования
  • 5 Эпоним
  • 6 Ссылки
  • 7 Внешние ссылки

Причина

Это вызвано аномалиями в гене, кодирующем уридиндифосфоглюкуронат глюкуронозилтрансферазу (UGT1A1). UGT1A1 обычно катализирует конъюгацию билирубина и глюкуроновой кислоты в гепатоцитах. Конъюгированный билирубин более растворим в воде и выводится с желчью.

Диагностика

Тип I

Это очень редкое заболевание (по оценкам, 0,6–1,0 на миллион живорожденных), и кровное родство увеличивает риск этого состояния (могут присутствовать другие редкие заболевания). Наследование является аутосомно — рецессивным .

Сильная желтуха появляется в первые дни жизни и сохраняется в дальнейшем. Тип 1 характеризуется уровнем билирубина в сыворотке крови обычно выше 345 мкмоль / л [20 мг / дл] (диапазон 310–755 мкмоль / л [18–44 мг / дл]) (тогда как референсный диапазон для общего билирубина составляет 2–14 мкмоль. / Л [0,1–0,8 мг / дл]).

Нет UDP — глюкуронозилтрансферазу 1-A1 , выражение может быть обнаружено в печени ткани. Следовательно, нет ответа на лечение фенобарбиталом , который вызывает индукцию фермента CYP450 . Большинство пациентов (тип IA) имеют мутацию в одном из общих экзонов (от 2 до 5) и испытывают трудности с конъюгированием нескольких дополнительных субстратов (нескольких лекарств и ксенобиотиков ). У меньшего процента пациентов (тип IB) есть мутации, ограниченные билирубин-специфическим экзоном A1; их дефект конъюгации в основном ограничен самим билирубином.

До появления фототерапии эти дети умирали от ядерной желтухи (билирубиновая энцефалопатия) или доживали до раннего взросления с явными неврологическими нарушениями. Сегодня терапия включает

  • обменные переливания в ближайшем неонатальном периоде
  • 12 часов в день фототерапии
  • ингибиторы гемоксигеназы для уменьшения преходящего обострения гипербилирубинемии (хотя эффект со временем уменьшается)
  • пероральный кальций фосфат и карбонат с образованием комплексов с билирубином в кишечнике
  • трансплантация печени до начала поражения мозга и до фототерапии становится неэффективной в более старшем возрасте

Тип II

Типы наследования обоих типов синдрома Криглера – Наджара I и II являются аутосомно-рецессивными .

Однако тип II отличается от типа I по ряду различных аспектов:

  • Уровни билирубина обычно ниже 345 мкмоль / л [20 мг / дл] (диапазон 100–430 мкмоль / л [6–24 мг / дл]; таким образом, иногда может происходить перекрытие), а некоторые случаи выявляются только в более позднем возрасте.
  • Из-за более низкого уровня билирубина в сыворотке ядерная желтуха при типе II встречается редко.
  • Желчь пигментирована, а не бледна при типе I или темная, как обычно, и моноконъюгаты составляют наибольшую долю конъюгатов желчи.
  • UGT1A1 присутствует на пониженных, но обнаруживаемых уровнях (обычно мутаций одной парыоснований .
  • Следовательно, лечение фенобарбиталом эффективно, как правило, при снижении уровня билирубина в сыворотке крови не менее чем на 25%. Фактически, это можно использовать, наряду с этими другими факторами, для дифференциации типов I и II.

Дифференциальный диагноз

Гипербилирубинемия неконъюгированного типа может быть вызвана:

  • увеличение производства
    • гемолиз (например, гемолитическая болезнь новорожденных , наследственный сфероцитоз , серповидно-клеточная анемия )
    • неэффективный эритропоэз
    • массивный некроз тканей или большие гематомы
  • уменьшенный зазор
    • вызванный лекарствами
    • физиологическая желтуха и недоношенность новорожденных
    • заболевания печени, такие как запущенный гепатит или цирроз
    • желтуха грудного молока и синдром Люси-Дрисколла
    • Синдром Криглера – Наджара и синдром Гилберта

При синдроме Криглера – Наджара и синдроме Гилберта обычные функциональные тесты печени в норме, и гистология печени также обычно в норме. Признаков гемолиза не наблюдается. Случаи, вызванные приемом лекарств, обычно регрессируют после прекращения приема вещества. Психологическая желтуха новорожденных может достигать максимума 85–170 мкмоль / л и снижаться до нормальных концентраций у взрослых в течение двух недель. Недоношенность приводит к более высоким уровням.

лечение

Для лечения используются плазмаферез и фототерапия. Пересадка печени носит лечебный характер.

Исследование

Компания Audentes Therapeutics из Сан-Франциско в настоящее время исследует лечение синдрома Криглера-Наджара с помощью одного из своих продуктов генной заместительной терапии, AT342. Предварительный успех был обнаружен на ранних этапах клинического исследования фазы 1/2.

Одна 10-летняя девочка с синдромом Криглера – Наджара I типа успешно вылечилась путем трансплантации клеток печени .

Гомозиготная крыса Gunn , у которой отсутствует фермент уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза (UDPGT), является животной моделью для изучения синдрома Криглера-Наджара. Поскольку только один фермент работает неправильно, генная терапия Криглера-Наджара является теоретическим вариантом, который изучается.

Эпоним

Состояние названо в честь Джона Филдинга Криглера (1919 — 13 мая 2018 г.), американского педиатра, и Виктора Асада Наджара (1914–2002), ливано-американского педиатра.

Сокрытие НЕ смертельного диагноза или намеренное вынесение диагноза уменьшающего степень (глубину) заболевания, какая ответственность для врача? Где смотреть, кругом ссылки на 323-ФЗ а там НИЧЕГО об этом.

Алексей, врача на практике не привлекают к административной или уголовной ответственности.

Но у пациента есть право требовать компенсации морального вреда и материального ущерба, если он был причинен!

Пациент вправе потребовать с медицинской организации компенсации, если медучреждение некачественно оказало услуги либо неправильно установило диагноз. Согласно разъяснению Судебной коллегии по гражданским делам Верховного суда, доказывать качество оказания медпомощи должна сама больница, а не пациент или его родственники.

Как разъяснил Верховный суд, со стороны пациента требование о компенсации должно быть основано на факте некачественной медпомощи. Например, пациент может заявить, что врачи не провели необходимые обследования для постановки точного диагноза, что повлекло ненадлежащее и несвоевременное лечение и привело к ухудшению состояния его здоровья. Ответчик при этом должен доказать отсутствие своей вины в причинении как вреда здоровью пациента, так и в причинении ему морального вреда при оказании медицинской помощи.

Одно из оснований закона:

«Гражданский кодекс Российской Федерации (часть первая)» от 30.11.1994 N 51-ФЗ (ред. от 08.12.2020)

ГК РФ Статья 151. Компенсация морального вреда

Если гражданину причинен моральный вред (физические или нравственные страдания) действиями, нарушающими его личные неимущественные права либо посягающими на принадлежащие гражданину нематериальные блага, а также в других случаях, предусмотренных законом, суд может возложить на нарушителя обязанность денежной компенсации указанного вреда.

OMIM 218800

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Синдром Криглера-Найяра — наследственная злокачественная неконъюгированная гипербилирубинемия. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Существует 2 типа заболевания, различающиеся по тяжести клинических проявлений.

Синдром Криглера-Найяра I типа (СК-Н I) – самая тяжелая форма заболевания из группы наследственных неконьюгированных гипербилирубинемий, обусловлен мутациями в кодирующей последовательности гена UGT1A1, что приводит к образованию неполноценного фермента уридиндифосфатглюкуронидазы 1, который разрушается. Для СК-Н I типа характерно полное отсутствие фермента УДФ-ГТ1 в гепатоцитах, в связи с чем реакции глюкуронизации билирубина не происходит и непрямой билирубин накапливается в организме, в том числе в ядрах серого вещества, обуславливая тяжелую клинику заболевания. В связи с отсутствием УДФ-ГТ1, фенобарбитал не имеет точки приложения и лечение данным препаратом неэффективно.

Данное заболевание характеризуется злокачественным прогрессирующим течением. Манифестация наступает в первые часы жизни. Клинические проявления заболевания: желтушность склер и кожных покровов, судороги, опистотонус, нистагм, атетоз, замедление умственного развития (билирубиновая энцефалопатия), на ЭЭГ регистрируется медленная активность в задних долях и параксизмальная активность. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови выше 200 мкмоль/л. Гистологических изменений в печени не обнаруживают. В желчи полностью отсутствует коньюгированный билирубин. В отсутствии лечебных мероприятий больные погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи.

Синдром Криглера Найяра II (СК-Н II) типа занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявления между cиндромом Криглера Найяра I типа и синдромом Жильбера. Заболевание также обусловлено мутациями в кодирующей последовательности гена UGT1A1. Больные с СК-Н II часто являются компаундгетерозиготами, имеющими в одной хромосоме инсерцию в промоторе, а в другой – миссенс-мутацию в экзоне. Кроме того, описаны пациенты, несущие инсерции в промоторной области гена UGT1A1 в гомозиготном состоянии в сочетании со структурной мутацией в экзоне. В основе патогенеза СК-Н II – функциональная недостаточность фермента УДФ-ГТ1.

Манифестация заболевания наступает несколько позже, чем при I типе – от первых месяцев до первых лет. Как правило, больные доживают до юношества без каких-либо неврологических дефектов, хотя билирубиновая энцефалопатия может развиваться в более взрослом возрасте. Клинические проявления заболевания сходны с I типом, но менее тяжелые. Биохимические показатели: уровень билирубина крови менее 200 мкмоль/л. Гистологических изменений в печени не обнаруживают. Желчь пигментирована и содержит билирубин-глюкуронид. Проба с фенобарбиталом положительная

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика данных синдромов, основанная на поиске мутаций во всех экзонах гена UGT1A1, анализе промоторной области.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Отличительной особенностью врожденной негемолитической неконъюгированной гипербилирубинемии, описанной и названной в честь авторов Криглера—Найяра в 1952 г., является высокий уровень свободной фракции билирубина в крови при полном отсутствии конъюгированного (связанного) билирубина. Позднее были описаны более легкие формы патологии. При полном дефекте системы глюкуронил-трансферазы кал больных нормального цвета, моча содержит уробилин, в то же время желчь часто бесцветна, в ней отсутствует билирубин. В результате ранней гипербилирубинемии, клинически проявляющейся выраженной желтухой, сохраняющейся на протяжении всей жизни больного, и умеренным увеличением размеров печени (гепатомегалией), развивается классическая билирубиновая энцефалопатия. Большинство больных умирает, при патолого-анатомическом исследовании находят ядерную желтуху, а немногие остающиеся в живых страдают хореоатетозом.

Как для диагноза, так и для лечения ключевое значение имеет возможность подавить активность фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы с помощью фенобарбитала. Это невозможно при полном дефекте (тип I синдрома Криглера—Найяра), хотя другие функциональные печеночные пробы нормальные, в том числе результаты исследования обмена билирубина, печеночного поглощения накопления. Желчный пузырь хорошо выявляется при холецистографии. При другом варианте патологии (тип II) уровень неконъюгированного (несвязанного) билирубина незначительно повышен. Под влиянием фенобарбитала способность больных конъюгировать билирубин увеличивается, введение препарата в течение 2—3 недель позволяет снизить концентрацию билирубина в плазме. Таким образом, реакция на фенобарбитал является лучшим как диагностическим, так и лекарственным тестом для различия двух форм синдрома Криглера—Найяра, который наследуется аутосомно-рецессивно при полном ферментном блоке, а в случаях с неполным дефектом передача является аутосомно-доминантной с неполной выраженностью (пенетрантностью и экспрессией).

Данный дефект не всегда легко отличить от физиологической желтухи новорожденных. Отличие синдрома Криглера—Найяра от билиарной атрезии и врожденного гепатита заключается в повышении уровня конъюгированного билирубина при затрудненном оттоке желчи и наличии признаков повреждения гепатоцитов. Кроме того, во всех случаях следует исключить такое заболевание, как гипотиреоз, в качестве причины повышенного содержания билирубина (гипербилирубинемии).

Как правило, данное заболевание протекает тяжело, в большинстве случаев заканчивается летальным исходом в результате развития ядерной желтухи либо присоединения других заболеваний. Прогноз напрямую обусловлен эффективностью мероприятий, направленных на предупреждение ядерной желтухи.

В тех случаях, когда при помощи различных видов терапии (фототерапии и заместительного переливания крови) не удается поддерживать уровень сывороточного билирубина ниже 340 мкмоль/л, назначают фенобарбитал по 5—8 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 2—3 недель под контролем уровня билирубина. Учитывая наибольшую чувствительность нервной системы в этот период роста мозга, а также этапов его функционального созревания к токсическому влиянию билирубина, вместе с приемом фенобарбитала рекомендуют фототерапию, несмотря на то, что последняя затрудняет постановку и правильную оценку фармакологической пробы. Тем не менее задержка с постановкой диагноза считается весьма оправданной, поскольку речь идет о целостности и нормальном функционировании мозга. При продолжительном лечении фенобарбиталом показано дополнительное введение препаратов витамина D. При полном отсутствии фермента (УДФ-глюкуронилтрансферазы), а также отсутствии положительных результатов терапии фенобарбиталом у больных детей с помощью фототерапии и заменного переливания крови можно удерживать уровень билирубина в пределах 70—140 мкмоль/л, что позволяет уберечь мозг от токсического действия билирубина. Если спустя первые месяцы жизни в течение нескольких лет систематически проводить фототерапию по 12 ч ежедневно, концентрация билирубина сохраняется в довольно приемлемых пределах (170—290 мкмоль/л), что совместимо с нормальным развитием ребенка.

Синдром криглераСреди заболеваний, которые передаются от родителей, синдром Криглера-Найяра относится к тяжёлому состоянию.

Благоприятный исход возможен в случае перинатальной диагностики, что способствует своевременному назначению оптимального лечения.

  1. Что это за болезнь?
  2. Симптомы
  3. Причины
  4. Клинические рекомендации по лечению
  5. Прогноз жизни
  6. Заключение

Что это за болезнь?

Синдром Криглера-Найяра относится к хроническим заболеваниям печени злокачественного характера. Особенность в том, что оно генетическое, передаётся по наследству.

Описание болезни дали в середине XX века педиатры Криглер и Найяр. Во многих случаях заболевание диагностируют у жителей Азии (75-80%). Заболевание в одинаковой степени диагностируют у младенцев, вне зависимости от их пола. Вызывается нарушением процесса естественной конъюгации билирубина (обезвреживание и выведение его из печени).

Симптомы

Симптоматика, по которой диагностируют синдром Криглера-Найяра, характерна для заболеваний печени, так как имеет выраженные проявления желтухи. В процессе развития заболевания добавляются неврологические нарушения. Если лечение своевременно не назначается, они приводят к смерти в раннем возрасте. Болезнь Криглера-Найяра диагностируется после проведения специальных биохимических проб.

Синдром криглераДля уточнения диагноза проводят:

  • анализ мочи;
  • желчи;
  • прибегают к молекулярно-генетическим способам.

Исследования болезни ведутся с 1952 года. Всего определены две формы заболевания, отличающиеся друг от друга как течением симптомов, так и возможным исходом.

  1. Первый тип. Проявляется уже в первые часы жизни человека. Гипербилирубинемия с яркими проявлениями желтухи определяется визуально. По мере прогрессирования интоксикации билирубином течение болезни усугубляется поражением базальных подкорковых ядер. В первый год жизни пациента возможен летальный исход. Интеллектуальное развитие ребёнка отстаёт от возрастных норм.
  2. Второй тип. В этом случае генетической мутации патология отличается от первого типа возможностью благоприятного исхода на фоне менее выраженных клинических симптомов. Проявляется заболевание лёгкой желтухой. Если лечение отсутствует, к юношескому возрасту возникают неврологические нарушения.

Причины

Синдром первого типа вызывается чётко локализованной мутацией гена UGT1A1, переданной по наследству. Патология приводит к полному разрушению фермента уридиндифосфатглюкуронидаза. В результате билирубин, обладающий высокой токсичностью, накапливается, из организма не выводится.

Причина возникновения синдрома второго типа – те же мутации гена. Дефектная форма фермента уридиндифосфатглюкуронидаза функционирует на 20-25%. Это приводит к не таким тяжёлым клиническим проявлениям, чем при болезни первого типа.

Синдром криглераНарушение конъюгации билирубина при синдроме Криглера-Найяра

Клинические рекомендации по лечению

Два типа течения болезни определяют 2 подхода к лечению синдрома Криглера-Найяра, которые могут быть резюмированы в клинических рекомендациях. В случае с первым типом заболевания:

  1. Вводят внутривенно плазму крови от донора. Результат процедуры: разрушается неконъюгированный билирубин, выводится из организма. Сколько раз необходимо сделать процедуру и какое количество плазмы необходимо, врач подбирает индивидуально в каждом случае.
  2. Применение физиолечения. С помощью фототерапии несвязанный билирубин разрушается. Данный вид лечения усиливает эффективность действия донорской плазмы.
  3. Кардинальный метод, значительно продляющий жизнь пациентам – трансплантация печени. Подходящий донор – родственник, либо человек, генетически сходный с пациентом.

Терапия при втором типе предполагает следующие элементы:

  1. Назначение лекарственного препарата Фенобарбитал орально, либо вводится внутривенно.
  2. Плазмаферез — очищение крови. Проводится вне тела. Кровь очищают, и часть возвращают обратно в кровоток. Процедура нужна при ухудшении состояния.
  3. Активированный уголь. Поглощает и выводит неконъюгированный билирубин из организма.

Синдром криглераАктивированный уголь выводит неконъюгированный билирубин из организма

Прогноз жизни

Если у человека диагностируют синдром Криглера-Найяра первого типа, то прогноз врачи дают неблагоприятный. Для пациента летальный исход возможен в течение года после рождения.

Прогнозы по течению заболевания второго типа зависит от индивидуальных факторов: насколько своевременно диагностировано заболевание, как выражены симптомы, соблюдает ли пациент врачебные рекомендации, имеются или нет сопутствующие заболевания.

Заключение

Синдром Криглера-Найяра – редкое генетическое заболевание, вызванное мутацией гена UGT1A1.

Провести этиотропное лечение (подход к заболеванию, когда снижается или устраняется патологическая причина, формирующая недуг) невозможно. Специфическое лечение заболевания врачи в настоящее время также не предлагают.

Терапевтические мероприятия для первого и второго типа заболеваний, примерно одинаковые.

Радикальный метод помощи пациенту – аллотрансплантация печени, в которой и происходит образование фермента уридиндифосфатглюкуронидазы.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector